Verdacht auf Tumorbildung bei Kindern durch Gentherapie

Vor einigen Jahren war Zolgensma mit einem Preis von grob zwei Millionen Euro das teuerste Medikament der Welt. Derzeit prüft die US-Arzneimittelbehörde FDA nach eigenen Angaben Berichte über Krebserkrankungen bei mehreren Kindern, die mit dieser Therapie behandelt wurden.

Die Gentherapie des Konzerns Novartis, die seit 2019 in den USA und ab 2020 in Europa für Kinder unter zwei Jahren zugelassen ist, richtet sich gegen die sogenannte spinale Muskelatrophie (SMA). Diese seltene Erbkrankheit verursacht unter anderem Muskelschwund und führt oft vor Erreichen des zweiten Lebensjahres zum Tod.

Die Patientenorganisation SMA Europe zitiert aus einem Schreiben von Novartis, seit der Zulassung seien mehr als 6.000 Patienten mit Zolgensma behandelt worden. Insgesamt seien bei dem Unternehmen neun Meldungen zu Tumoren bei Patienten eingegangen. 

Vektor-DNA in Tumorgewebe gefunden

Zolgensma soll die genetische Ursache der spinalen Muskelatrophie bekämpfen, indem die einmalig intravenös verabreichte Infusion die Funktion des fehlenden oder nicht funktionierenden SMN1-Gens ersetzt. Dabei sollen veränderte Viren - sogenannte AAV-Vektoren - als Genfähren fungieren und eine gesunde Kopie dieses Gens in die Körperzellen einschleusen.

Möglicherweise liegt hier das Problem. Nach der Therapie aufgetretene Tumoren betrafen nach FDA-Angaben das zentrale und periphere Nervensystem, den Wirbelsäulenbereich und die Niere. Bei zwei Fällen entdeckten Analysen im Tumorgewebe DNA des bei der Therapie eingesetzten Virus.

Fallberichte zu zwei anderen Therapien kürzlich veröffentlicht

Beide Patienten seien behandelt worden und würden weiterhin überwacht, teilte die Patientenorganisation SMA Europe unter Verweis auf Novartis mit. Das Unternehmen betonte, in der Fachinformation zu Zolgensma auf ein potenzielles Tumorrisiko hinzuweisen. 

AAV-Vektoren werden auch bei anderen Gentherapien als Genfähren genutzt. Die US-Arzneimittelbehörde verweist explizit auf zwei erst kürzlich publizierte Fachberichte zu Krebsfällen im Rahmen von anderen vergleichbaren Behandlungen. „Die FDA überwacht das Risiko von Neoplasien, einschließlich bösartiger Tumoren (Malignitäten), bei anderen ähnlichen auf AAV-Vektoren basierenden Gentherapie-Programmen genau“, heißt es. Ob regulatorische Maßnahmen nötig seien, werde geprüft. Insgesamt übersteige jedoch der Nutzen der Therapie mit Zolgensma die möglichen Risiken, schreibt die Behörde.

Evidenz geht in zwei Fällen „über zeitlichen Zusammenhang hinaus“

Der Direktor des Instituts für Transfusionsmedizin und Gentherapie des Universitätsklinikums Freiburg, Toni Cathomen, erklärte dazu, der Mechanismus sei wissenschaftlich nicht überraschend, allerdings gehe es nun zum ersten Mal um ein zugelassenes, breit eingesetztes Produkt. Bei den beiden Patienten, in deren Genom die Vektor-DNA integriert wurde, gehe die Evidenz „deutlich über einen zeitlichen Zusammenhang hinaus“.

„Aus Tierversuchen wissen wir seit Langem, dass solche Gentherapien Krebs auslösen können“, erläuterte Cathomen. „Inzwischen liegen entsprechende Befunde bei vier Kindern vor: zwei nach experimentellen Therapien anderer Erkrankungen und zwei nach einer Behandlung mit Zolgensma.“

Nutzen-Risiko-Bewertung muss neue Befunde berücksichtigen

Allerdings lasse sich das langfristige Krebsrisiko nicht belastbar beziffern, betonte der Experte. „Neun Tumormeldungen bei mehr als 6.000 Behandelten ergeben keine verlässliche Risikorate: Nicht alle Tumoren müssen therapiebedingt sein, die Nachbeobachtungszeiten unterscheiden sich und die molekulare Aufarbeitung ist unvollständig.“

Zolgensma könne Überleben und motorische Entwicklung von SMA-Patienten erheblich verbessern, so der Experte. Eine Nutzen-Risiko-Bewertung müsse aber die neuen Befunde berücksichtigen. „Erforderlich sind nun eine aktualisierte Aufklärung, transparente Falldaten und konsequente Langzeitnachsorge.“